As Doenças Raras são definidas de acordo com critérios epidemiológicos: nos Estados Unidos se considera uma doença rara aquela condição que afeta menos de 200.000 pessoas; na União Europeia quando afeta menos de 1 em 2.000 pessoas e a Organização Mundial da Saúde (OMS) considera a prevalência de 65:100.000 (1,3:2.000) habitantes.

Do ponto de vista clínico existe ampla variabilidade nos sinais e sintomas, na idade e gravidade das manifestações. Sinais e sintomas inespecíficos geralmente estão presentes, dificultando o diagnóstico. Estas doenças, caracterizam-se por um terem um curso lento e progressivo e frequentemente resultam em incapacidade física e intelectual.

Aproximadamente 10% das Doenças Raras possuem terapias especificas, mas todas necessitam de equipe interdisciplinar atenta para dar suporte aos pacientes e suas famílias.

Para aprimorar, realizar o custeio e estabelecer um fluxograma de atendimento dos pacientes pelo SUS foi criada a Política Nacional de Atenção Integral a Pessoa com Doença Rara (Portaria GM/MS no. 199 de 30/01/2014). Esta permitiu o credenciando de Serviços de Atenção Especializada e de Serviços de Referência em Doenças Raras. Até 2020, 17 Serviços de Referência em Doenças Raras foram habilitados. Pela Política Nacional de Atenção Integral a Pessoa com Doença Rara (PNAIPDR) as doenças estão divididas em: 1) Doenças Raras de origem genética: anomalias congênitas ou de manifestação tardia, deficiência intelectual e erros inatos do metabolismo; 2) Doenças Raras de origem não genética: infecciosas, inflamatória, auto-imunes e outras doenças raras.

Cerca de 80% das Doenças Raras possuem etiologia genética e estabelecer o diagnóstico correto também significa identificar se a doença foi herdada de um dos genitores. Acredita se que existam 7.000 doenças consideradas raras, afetando 8% da população da mundial e no Brasil 13 a 15 milhões pessoas podem ser portadores de uma Doença Rara.

No atual Programa de Triagem Neonatal do SUS são consideradas doenças raras o Hipotireoidismo Congênita, Anemia Falciforme, Fenilcetonúria, Fibrose Cística, Deficiência de Biotinidase e Hiperplasia Adrenal Congênita. A importância da triagem neonatal está na realização do diagnóstico precoce.

Realizar o diagnóstico precoce de um paciente com Doença Rara, significa permitir a possibilidade de alterar a história natural da doença e a realização do Aconselhamento Genético, o qual possui importância em verificar se existem outros membros familiares afetados, ainda não diagnosticados, bem como determinar a probabilidade de futuras gestações serem afetadas.

Referências
 

https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z-1/d/doencas-raras

https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/junho/04/DIRETRIZES-

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/pages/31/faqs-about-rare-diseases

 

Fenilcetonúria (PKU)

A Fenilcetonúria (PKU) é uma doença genética, com herança autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (FAH) que transforma a fenilalanina em tirosina. A enzima FAH deficiente leva ao acúmulo de fenilalanina no sangue e no líquor ocasionando neurotoxicidade, ou seja, lesões neurológicas; a dosagem de tirosina no sangue pode estar normal ou reduzida, a qual também impacta de forma negativa no desenvolvimento. Na urina pode ser observado o aumento da excreção de ácido fenilacetico.

A prevalência no Brasil varia de região para região, mas de uma forma geral é de  1:12.000 nascimentos. 

As crianças nascem assintomáticas passando por um período sem manifestações clínicas do 3º ao 6º mês de idade. A maior complicação, relacionada ao diagnóstico tardio, sem triagem neonatal, é a deficiência intelectual, a qual é irreversível sem tratamento precoce. Outros sinais e sintomas são: atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, microcefalia, atraso da fala e da linguagem, irritabilidade, vômitos, apatia, epilepsia, alterações de pele e cabelo (eczema, hipopigmentação), hiperatividade, espasticidade, tremores e ataxia, depressão e outras manifestações psiquiátricas. 

A importância da Triagem Neonatal está em permitir o diagnóstico e tratamento precoce, evitando, dessa forma, a manifestação clínica e manifestações neurológicas que podem ser graves. 

Na Triagem Neonatal, idealmente com coleta da gota de sangue neonatal entre o 3º e 5º dia de vida, realiza-se a dosagem da fenilalanina no papel de filtro, sendo que em no caso de confirmação diagnóstico, o tratamento deve ser iniciado até 21 dias de vida. Toda triagem neonatal com primeiro resultado alterado, deve ser submetida rapidamente à confirmação e repetição com testes laboratoriais bem específicos. Ou seja, a dosagem da fenilalanina deve ser repetida e se permanecer alterada, o paciente deverá ser acompanhado em um centro de referência do programa de triagem neonatal. 

O cofator tetrahidrobiopterina (BH4) é necessário para a atividade da FAH, e defeitos no seu metabolismo são responsáveis por aproximadamente 2% dos casos de Hiperfenilalaninemia devendo ser dosado para afastar a deficiência de BH4.

Além da PKU existem outras elevações da fenilalanina plasmática que são chamadas de Hiperfenilalaninemias. A classificação é dada pela concentração de fenilalanina no sangue, na tolerância à fenilalanina e no grau de deficie^ncia da FAH (PCDT 2019):
 
1)    FNC clássica: o paciente apresenta níveis plasmáticos de fenilalanina acima de 20 mg/dL no diagnóstico; 
2)    FNC leve: o paciente apresenta níveis plasmáticos de fenilalanina entre 8 mg/dL e 20 mg/dL no diagnóstico; 
3)    Hiperfenilalaninemia não-FNC: o paciente apresenta níveis plasmáticos de fenilalanina entre 2 mg/dL e 8 mg/dL no diagnóstico;
4)    Hiperfenilalaninemia transitória devido à imaturidade hepática ou enzimática, mas que vão normalizando nos primeiros meses de vida. 

Do ponto de vista do aconselhamento genético, a PKU apresenta herança autossômica recessiva, o que significa que os pais possuem apenas uma mutação no gene PAH, sendo heterozigotos para a condição e, portanto, assintomáticos. Os afetados necessitam ter duas mutações no gene PAH, sendo homozigotos para a condição. Isso confere um risco a cada gestação de 25% de ter um filho (a) afetado (a) com FNC. O gene PAH apresenta uma heterogeneidade genética com muitas mutações descritas na literatura. Para fazer o diagnóstico da FNC não é necessário solicitar a análise molecular, somente a dosagem dos níveis de fenilalanina já serão suficientes. 

A gestação nas pacientes com FNC e Hiperfenilalaninemias devem ser planejadas e acompanhadas para alcançarem os níveis de FAL bem controlados, tendo em vista o risco de malformações fetais. As malformações descritas em decorrência da embriopatia pelo excesso de fenilalanina são: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, déficit cognitivo, microcefalia, estrabismo, fenda labial e palatina, anomalias vertebrais e cardiopatia congênita. 

O tratamento da PKU e Hiperfenilalaninemias consiste em uma dieta restrita em fenilalanina e deve ser iniciada rapidamente após o diagnóstico. Basicamente, compreende a exclusão de alimentos como carne, aves, peixes, ovos e grãos com elevado teor proteico. Não é fácil a aderência às dietas restritivas, tanto pela limitação da ingestão dos alimentos como pelo custo de sua aquisição, fato que frequentemente se agrava quando o paciente inicia o convívio social. Consequentemente, o tratamento e acompanhamento devem ser individualizados, respeitando as particularidades de cada paciente, sempre estando em alerta com os níveis de Fenilalanina e crescimento e desenvolvimento neuropsicomotor e comportamental.

Ainda complementando o tratamento nutricional, cerca de 30% dos pacientes podem beneficiar-se ao uso do dicloridrato de sapropterina (BH4), considerado um cofator da enzimático da PAH que permite uma tolerância maior a ingestão de proteína. A Indicação da Sapropterina é individualizada e o paciente deve realizar um teste de tolerância para definir a indicação médica. 

A fórmula metabólica isenta de fenilalanina é disponível a todos os pacientes com PKU dentro do Sistema Único de saúde, contudo o BH4 (Sapropterina) há protocolo clinico de diretriz terapêutica que define o uso para mulheres com PKU utilizarem apenas 3 meses antes da gestação e durante o período gestacional.

Tratamentos inovadores para melhorar a adesão, melhorar a qualidade de vida e melhorar a tolerância a alimentos proteicos estão em estudos clínicos avançados. Um deles é o uso da Pegvaliase que é uma enzima peguilada que converte fenilalanina em amônia e ácido trans-cinâmico. Os níveis de fenilalanina no sangue foram reduzidos em aproximadamente 50% a 70% em pacientes que receberam doses terapêuticas de pegvaliase. No entanto, a maioria dos pacientes apresentou eventos adversos.Essa medicação ainda não tem aprovação para ser utilizada no Brasil até o momento. 

Para o melhor cuidado dos indivíduos com PKU, é fundamental que uma equipe interdisciplinar composta por profissionais da pediatria, genética médica, nutrição, serviço social, psicologia e enfermagem estejam capacitadas para o atendimento dos pacientes, permitindo o adequado desenvolvimento e crescimento saudável. E não menos importante a presença da família e da sociedade possuem papel fundamental no tratamento da PKU.

E no dia 28 de junho é o dia Internacional de Conscientização da Fenilcetonúria, e esse dia foi escolhido devido ao nascimento de Robert Guthrie em 1916. A PKU foi a primeira doença a ser diagnosticada pela Triagem Neonatal através do teste do papel filtro no cartão de Guthrie. 

A PKU é um exemplo de teste triagem de sucesso onde o diagnóstico e o tratamento precoce fornece uma intervenção eficaz na mudança da história natural da doença. 

Referências:
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatrio_PCDT_Fenilcetonria_CP16_2019.pdf
https://www.pkuday.org/about/